C'est enceinte de 7 mois que l'actrice a épousé David Dohono, le 14 février 2004, le jour de la Saint-Valentin ! Le couple a ainsi scellé une histoire d'amour qui a commencé 5 ans plus tôt sur les plateaux de Charmed où David travaille comme technicien. Ils ont eu trois fils ensemble : Finley Arthur Donoho (né le 26 avril 2004), Riley Edward Donoho (né le 26 octobre 2006) et Kelley James Donoho (né le 26 mai 2009).

Le 12 novembre 2011 on apprend que Holly Marie Combs demande le divorce après sept ans de mariage.