Après trois ans de romance, Nick épouse Jessica Simpson le 26 octobre 2002. En novembre 2005, plusieurs rumeurs annoncent la séparation du couple. Jessica demande le divorce le 16 décembre 2005 en citant des "différents irréconciliables". Leur divorce a été finalisé le 30 juin 2006.

En 2006, Nick rencontre Vanessa Minnillo sur le tournage de son clip « What's Left of Me ». Après près de trois ans de romance, le couple se sépare en juin 2009. Fin 2009, il a été annoncé que le couple s'est réconcilié. En novembre 2010, ils annoncent leurs fiançailles, puis ils se marient le 15 juillet 2011 sur une petite île privée, Necker Island (îles Vierges britanniques). Le 12 septembre 2012, Vanessa a donné naissance à leur premier enfant, un garçon prénommé Camden John Lachey.