Il rencontre Jennifer Aniston en 1998 et se marie avec elle le 29 juillet 2000. Le couple annonce sa séparation en janvier 2005 et le divorce est officiellement prononcé le 2 octobre 2005.

Brad Pitt et Angelina Jolie se sont mariés le 23 août 2014 au château de Miraval, leur propriété varoise, en France, durant une cérémonie privée.

Angelina Jolie et Brad Pitt ont six enfants :

    Maddox Chivan Jolie-Pitt, né Rachifio Vibol le 5 août 2001 au Cambodge. Maddox signifie « généreux » en gallois et Chivan « vie » en cambodgien, qu'on pourrait traduire par « vie généreuse » ;

    Pax Thien Jolie-Pitt, né Pham Quang Sang le 23 novembre 2003 au Viêt Nam. Pax signifie « paix » en latin, et Thien, « ciel » en vietnamien ;

    Zahara Marley Jolie-Pitt, née Yemrash le 8 janvier 2005 en Éthiopie. Zahara signifie « fleur » en arabe, et son second prénom, « Marley, » lui a été donné en hommage au chanteur jamaïcain Bob Marley ;

    Shiloh Nouvel Jolie-Pitt, née le 27 mai 2006 en Namibie. Premier enfant biologique d'Angelina Jolie et de Brad Pitt, son premier prénom est d'origine hébraïque et signifie : « celle qui a été envoyée » ; son second prénom, Nouvel, lui a été donné en hommage à l'architecte français Jean Nouvel car Pitt est passionné par l'architecture ;

    Knox Léon et Vivienne Marcheline Jolie-Pitt, sont les jumeaux biologiques de Brad et Angelina, Knox Léon étant l'aîné. Ils sont nés à la polyclinique Santa Maria de Nice en France, le 12 juillet 2008. Leurs prénoms sont inspirés de ceux des parents de Brad Pitt et d'Angelina Jolie. Vivienne ressemble au prénom français Viviane et Marcheline a été donné en hommage à la mère d'Angelina, Marcheline Bertrand. Knox est le prénom du grand-père de Brad Pitt. et Léon, celui de l'arrière-grand-père d'Angelina.